vendredi 26 août 2011

Le chien, meilleur ami du neuropsychiatre

Avec un génome facile à déchiffrer et des maladies similaires aux nôtres, les canidés sont devenus les modèles d’étude préférés de nombreux spécialistes des troubles du comportement humain.


Statistiques
Selon une enquête réalisée en 2008 par la SOFRES, près de 8 millions de chiens partagent la vie des familles françaises. Parmi eux, les bâtards sont les plus répandus, représentant 23,1 % de la population canine. Quant aux chiens dits “de race”, les plus appréciés sont les labradors (9,1 %), suivis des caniches (6,2 %) et des yorkshires (5,6 %).

Quand débutent les célébrations du 4 juillet, aux Etats-Unis, Solo, border collie de 11 ans, doit avaler une double dose de Xanax (alprazolam). Cet anxiolytique s’ajoute à l’antidépresseur – Fluoxetine ou Elavil (amitriptyline) – qu’on lui donne à longueur d’année. Car les feux d’artifice lui font péter les plombs, de même que les coups de tonnerre, les coups de feu, et pratiquement tous les bruits explosifs. Haletant, bavant, l’œil dilaté, il cherche alors désespérément un endroit où se cacher. Il est susceptible d’attaquer tout chien qui passe par là. “Ça s’appelle rediriger son anxiété”, explique Melanie Chang, sa maîtresse, biologiste à l’université de l’Oregon, à Eugene, qui lui administre ces médicaments. Pendant son postdoctorat à l’université de Californie, à San Francisco, Melanie Chang a collecté des centaines d’échantillons d’ADN de border collies, dont celui de Solo, dans le cadre d’une étude génétique sur la phobie du bruit. D’après elle, 50 % au moins des border collies en souffrent, dont 10 % sévèrement. Pour Steven Hamilton, psychiatre de l’université de Californie, à San Francisco, qui dirige ce projet, la panique canine et l’anxiété humaine présentent des parallèles. Les médicaments sont efficaces dans les mêmes proportions chez l’homme et chez l’animal. “Les similitudes sont évidentes”, déclare-t-il. Actuellement, les études qui visent à la fois à aider les chiens malades et à démêler les racines des maladies neuropsychiatriques chez l’homme se multiplient.

La chasse aux gènes responsables de troubles psychiatriques chez l’homme est un “travail difficile qui donne peu de résultats”, confie Jonathan Flint, généticien du Wellcome Trust Centre for Human Genetics d’Oxford, au Royaume-Uni [fondation mondiale de recherche médicale] . Cela s’explique en partie par la complexité du génome humain et la difficulté du diagnostic. Or, après deux cents ans de sélection, les différentes races de chiens possèdent chacune une série de comportements propres et leurs génomes permettent de repérer assez facilement les gènes responsables. “Les chiens sont les seuls modèles naturels de troubles psychiatriques ; ils sont parfaits pour la cartographie génétique et le clonage. C’est tout simplement génial”, déclare Guoping Feng. Ce spécialiste du génome des souris au Massachusetts Institute of Technology de Cambridge est en train de mettre en place des partenariats avec des spécialistes des chiens.

40 % de chiens malades

Le border collie est un chien de berger, il a été sélectionné pour mener des troupeaux et pour entendre de loin les appels de son maître. C’est peut-être pour cela, se disent certains, que son ouïe est tellement sensible que le bruit produit chez certains individus un état de panique similaire à la crise de panique humaine. “En général, ce trouble de l’humeur résulte en grande partie d’une longue période de sélection qui a permis d’obtenir des chiens capables de réagir à des signaux sociaux humains”, explique Melanie Chang. D’autres comportements ont une origine moins claire. Les dobermanns, par exemple, ont été conçus pour être des chiens de garde fidèles, mais ils présentent souvent des problèmes comparables à un comportement obsessionnel compulsif. Et les dalmatiens, sélectionnés pour la vitesse et l’endurance, sans doute pour courir avec les chevaux, ont une tendance à l’agressivité. Selon Nicholas Dodman, qui travaille sur le comportement animal à la Tufts University de North Grafton, dans le Massachusetts, 40 % au moins des 77,5 millions de chiens étasuniens présentent un trouble du comportement. Et, malheureusement, beaucoup de chiens ayant ce type de problèmes sont euthanasiés. Les médicaments pour animaux de compagnie, entre autres les psychotropes, constituent un marché florissant.

Les chercheurs ont de bonnes raisons de penser que les chiens révéleront leurs secrets génétiques plus facilement que les hommes. Une étude réalisée cette année a par exemple montré que les différences de taille entre les chiens pouvaient s’expliquer à 80 % par six variations génétiques. Chez l’homme, il faut 294 831 variations génétiques courantes prises dans leur ensemble pour expliquer 45 % des différences de taille. Cependant, “des comportements qui semblent étrangement similaires chez l’homme et d’autres espèces peuvent avoir des architectures génétiques complètement différentes”, relativise Patrick Sullivan, de l’université de Caroline du Nord, à Chapel Hill. La même caractéristique pourrait ainsi renvoyer à des zones du cerveau ou à des gènes différents. Mais, pour les partisans de l’étude des chiens, le génome canin peut donner des indications sur les interactions et mécanismes génétiques impliqués dans les maladies humaines, ce qui serait déjà satisfaisant.

Traiter la narcolepsie

On compte au moins une réussite à cet égard. Pendant des décennies, les chercheurs ont tenté d’étudier l’ADN de personnes atteintes de narcolepsie [trouble neurologique caractérisé par des épisodes irrépressibles de sommeil diurne] pour trouver les gènes impliqués dans cette maladie. Vaine entreprise : beaucoup de gènes étaient en jeu, les facteurs environnementaux n’étaient pas cohérents et aucun mécanisme clair ne fut découvert. “On se demandait si c’était une maladie auto-immune mais personne ne voyait comment aller plus loin. C’était trop difficile”, relate Emmanuel Mignot, qui étudie le sommeil à la Stanford University School of Medicine, à Red Wood City, en Californie.

Justement, les dobermanns ont souvent une tendance à la narcolepsie. Ce sont eux qui ont permis d’en percer les mystères. En 1989, Mignot s’est mis à produire des dobermanns narcoleptiques et à repérer le modèle de transmission génétique de la maladie au moyen de techniques classiques [par sélection, croisement et analyse statistique des gènes]. Sans les moyens de la génétique et les outils de la génomique moderne, il lui a fallu dix ans pour trouver ce qui provoquait la maladie : une mutation du gène codant pour le récepteur de l’hypocrétine de type 2 (HCRTR2), qui régule la présence d’hypocrétine – un neurotransmetteur – dans le cerveau.

“Nous avons commencé par mesurer l’hypocrétine dans le liquide céphalorachidien. Chez les narcoleptiques, il n’y en avait pas. C’était frappant”, raconte-t-il. Aujourd’hui, les chercheurs planchent sur les mutations génétiques qui provoquent cette carence d’hypocrétine entraînant la narcolepsie chez l’homme. Quant aux compagnies pharmaceutiques, elles s’intéressent à l’hypocrétine pour trouver un traitement à l’insomnie.
Depuis la publication des résultats de recherche de Mignot, le génome canin a été séquencé. Les chercheurs ont ainsi pu comparer rapidement et facilement le génome de centaines de chiens en étudiant les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), des variations d’une lettre dans le génome qui font office de marqueurs spécifiques.

La plupart des races de chiens sont extrêmement homogènes ; les individus d’une même race ont en commun des blocs d’ADN bien plus grands que ceux de deux hommes pris au hasard. Les chercheurs ont donc moins de SNP et d’individus à étudier pour trouver un bloc d’ADN qui soit lié de façon significative à une maladie. Selon Kerstin Lindblad-Toh, du Broad Institute de Cambridge, dans le Massachusetts, une étude qui nécessite des centaines de milliers de SNP chez l’homme peut n’en nécessiter que 15 000 chez le chien.

Le gène responsable des TOC

Ces études ont permis de trouver les gènes responsables de plusieurs caractéristiques canines qui présentent un intérêt pour les maladies humaines ; l’ostéogenèse imparfaite [la maladie des os de verre], par exemple, est liée au gène qui produit de petites pattes épaisses chez les teckels ; le lupus érythémateux systémique [pathologie touchant plusieurs organes et qui se manifeste sous forme de fièvres, de douleurs articulaires et de lésions cutanées], maladie auto-immune, est contrôlé par cinq gènes différents chez le retriever de Nouvelle-Ecosse, selon une étude publiée cette année. Et ce n’est pas fini. L’Union européenne a lancé en 2008 le projet LUPA. Doté d’un budget de 12 millions d’euros, celui-ci réunit une centaine de chercheurs qui étudient plusieurs maladies complexes et monogéniques – par exemple, des cancers, des maladies cardiovasculaires et des troubles neurologiques –, après avoir établi le génotype de 10 000 chiens. Ils ont déjà découvert deux mutations génétiques canines qui provoquent des troubles correspondant à des maladies humaines. “Les premiers résultats montrent que une fois qu’on trouve une mutation (liée à une maladie) chez le chien, dans 90 % des cas c’est le même gène qui est impliqué chez l’homme”, déclare Anne-Sophie Lequarré, vétérinaire à l’université de Liège, en Belgique, qui coordonne le projet.

Le traitement des troubles compulsifs fera peut-être partie des premières réussites de ces recherches. De nombreuses races de chiens ont en effet un comportement obsessionnel. Les bull terriers, par exemple, ont souvent tendance à courir après leur queue sans relâche. Quant aux grands chiens, comme les dobermanns, les bergers allemands, les danois et les golden retrievers, ils ont parfois tendance à se mordre les flancs ou à se lécher les pattes jusqu’à en perdre leurs poils ou provoquer des lésions parfois invalidantes – une habitude que certains comparent aux lavages de mains répétés et autres rituels pratiqués par les personnes souffrant de TOC.

En janvier, Kerstin Lindblad-Toh et Nicholas Dodman ont fait état d’un lien entre les troubles compulsifs et une partie du chromosome 7 chez le chien. Après avoir analysé le génome de plus de 90 dobermanns souffrant de mastication compulsive et 70 individus témoins, et comparé 14 000 SNP, ils ont conclu que ce comportement avait son origine dans des variations d’un fragment d’ADN particulier.

Un gène de cette région avait déjà attisé la curiosité des chercheurs. Il s’agit du gène CDH2, qui code la cadhérine 2 – une protéine qui intervient dans la formation des connexions entre les neurones. Guoping Feng, qui étudie les TOC des souris, est en train de plancher sur la relation entre TOC et cadhérine 2. A l’automne dernier, il s’est associé à Kerstin Lindblad-Toh pour trouver les circuits cérébraux liés à la compulsion et qui seraient communs à la souris, au chien et à l’homme.

Les études génétiques chez le chien se heurtent toutefois aux mêmes problèmes que les travaux sur les maladies humaines. En premier lieu, le diagnostic des troubles neuropsychiatriques est difficile à poser. Anne-Sophie Lequarré évoque ainsi une étude sur l’épilepsie qui n’a donné aucun résultat concluant. Les chercheurs ont découvert par la suite que certains des chiens malades avaient en fait une forme d’épilepsie tardive différente de celle qu’ils étudiaient. Pour identifier de façon cohérente les troubles neurologiques, le projet LUPA a sélectionné des vétérinaires qui analysent le caractère des chiens selon des procédures standardisées. C’est la méthode qu’utilise déjà Steven Hamilton pour son étude sur les border collies. Il demande ainsi aux maîtres des chiens de remplir un questionnaire de 24 pages qui demande des observations objectives. “On ne demande pas : ‘Votre chien est-il agressif ?’ mais ‘Que fait votre chien quand il y a un orage ?’, explique-t-il.

La division chargée des troubles neurologiques au sein du projet LUPA se concentre sur l’agressivité chez le cocker et le springer anglais. Tous deux sont sujets à des crises d’agressivité. En utilisant ces modèles, les chercheurs espèrent pouvoir identifier les mutations génétiques liées au syndrome maniaco-dépressif, à la schizophrénie et aux autres troubles mentaux humains qui s’accompagnent d’agressivité.

Yukari Takeuchi, du laboratoire d’éthologie de l’université de Tokyo, a collecté des échantillons d’ADN de 200 shibas et de 200 labradors pour étudier les gènes responsables de l’agressivité des premiers et des problèmes de concentration des seconds. Cela pourrait d’abord permettre de régler un problème d’ordre pratique, explique-t-elle : les labradors distraits ne font pas de bons guides d’aveugle et, si l’on connaissait la particularité génétique responsable de ce comportement, les éleveurs pourraient la limiter chez leurs animaux. Que l’étude des chiens permette ou non un jour de comprendre et de soulager les souffrances humaines, elle bénéficiera de toute façon aux animaux de compagnie. Les éleveurs tiennent déjà compte de certaines mutations génétiques qui font des ravages dans certaines races. Avec une bonne surveillance et une reproduction plus sélective, les prochaines générations de border collies compteront probablement moins d’individus angoissés comme Solo.

Pour Elaine Ostrander, spécialiste de génétique canine au National Human Genome Research Institute de Bethesda, dans le Maryland, le chien a bien plus à offrir à l’homme que le plaisir d’une fourrure chaude et d’une truffe humide et froide. “Voilà 10 000 ans que le chien est le meilleur ami de l’homme. Quand nous sommes devenus des chasseurs-cueilleurs, quand nous sommes passés à l’agriculture, il était déjà là. Aujourd’hui, à l’ère de la génétique, il sert encore l’homme en nous aidant à identifier des gènes”, déclare-t-elle.


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